ASH 2023 中國之聲丨劉紅星團隊：AML分類進展–基于真實世界數據的WHO2016、WHO2022與國際共識分類的比較分析

編者按：2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了第五版血液腫瘤分類（WHO-HAEM5），同年還發(fā)布了髓系和急性白血病國際共識分類（ICC-2022）。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版（WHO-HAEM4R）相比，兩項新指南均擴展了根據基因異常定義的急性髓系白血?。?/span>AML）的亞型，但在細節(jié)上又有一些區(qū)別。在第65屆美國血液學會（ASH）年會上，陸道培醫(yī)院劉紅星主任團隊報告了一項研究《急性髓系白血病分類進展-基于真實世界數據的WHO 2016、WHO 2022 與國際共識分類的比較分析》，對兩項新指南應用于AML患者診斷分型的效能和改進意義進行了評估。本期《腫瘤瞭望》特邀劉紅星教授就該研究進行介紹與點評，為理解兩項指南的差異以及臨床應用提供參考。

研究背景

在2022年，有兩項重要國際血液腫瘤分類指南的更新和發(fā)布：世界衛(wèi)生組織（WHO）造血和淋巴組織腫瘤分類標準更新和發(fā)布了第五版（WHO-HAEM5），另一項新的國際共識分類體系也發(fā)布了第一版（ICC-2022）。兩項指南均由國際權威的機構和專家團體發(fā)布，結合最新的研究進展以改進血液腫瘤的診斷和分型指導。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版（WHO-HAEM4R）相比，兩項指南均擴展了根據基因異常定義的急性髓系白血病（AML）的亞型，但在細節(jié)上又有一些區(qū)別。本研究擬用真實世界的數據，通過回顧性分析，以評估兩項新的指南應用于AML患者診斷分型的效能和改進意義，并對兩項指南分型的不同之處進行對比分析。

方法

回顧性分析1135例之前根據WHO-HAEM4R標準診斷為AML的病例，中位隨訪時間為20個月。分別根據WHO-HAEM5和ICC的標準進行重新分型，并對比三組分型結果的效能和差異。

結果

根據 WHO-HAEM4R 分型：55% 的病例可被診斷為伴有重現性基因異常的 AML，16% 為伴有骨髓增生異常相關改變 （AML-MRC）的 AML，2% 為治療相關 AML，4% 為伴胚系易患因素的AML，24% 為AML非特指型（AML-NOS）。

WHO-HAEM5 分型的主要變化包括：納入 KMT2A 重排（KMT2A-r）、MECOM-r 和 NUP98-r 的 AML 亞型；將伴其他定義的遺傳改變的 AML （AML-ODGA）列為一個診斷類別；去除“伴RUNX1突變的AML（AML-RUNX1）”；重新定義了伴 CEBPA 突變的 AML（AML-CEBPA），不僅納入伴雙等位基因CEBPA 突變（biCEBPA），還包括單 bZIP（smbZIP-CEBPA）突變；WHO-HAEM4R 中伴骨髓增生異常相關改變的AML（AML-MRC）被修訂為骨髓增生異常相關的AML（AML-MR），根據相關的細胞遺傳學和 8 種基因（不含 RUNX1）的突變進行定義。

比較WHO-HAEM4R和WHO-HAEM5用于AML分型診斷的結果（圖1）：因WHO-HAEM5不再限制KMT2A的伙伴基因，伴KMT2A-r的AML從2%增加到10%；WHO-HAEM5中NUP98-r和AML-ODGA的AML分別占6%和4%；修訂后的AML-MR由12%（WHO-HAEM4中的AML-MRC）增加到21%；WHO-HAEM5中已取消AML-RUNX1，63%的之前定義為AML-RUNX1病例被重新分類為AML-MR，另有30例以RUNX1突變?yōu)槲ㄒ环诸愐罁牟±恢匦路诸悶榘醇毎只x的AML。總體而言，不能按照細胞遺傳學和基因異常進行定義分型的 AML 比例從 24% 下降至 11%。

比較WHO-HAEM4R和ICC-2022分型的結果（圖1）：伴TP53突變的AML（AML-TP53）是ICC-2022中新定義的亞型，占AML的4%，其中79% 在之前的WHO-HAEM4R中分類為AML-MRC；WHO-HAEM5中的AML-MR在ICC-2022中分別對應兩個AML分型 – 伴MR基因突變（包括RUNX1）的AML和伴MR細胞遺傳學異常的AML，分別占AML病例的13%和5%；ICC-2022中對于伴CEBPA 突變的AML（AML-CEBPA）定義為伴bZIP區(qū)域的框內突變，因此有6例根據 WHO-HAEM4R 分類為 AML-biCEBPA 的病例由于突變不在 bZIP 區(qū)域，在 ICC-2022中被分類為AML-NOS；另一方面，根據 WHO-HAEM4R 診斷為AML-NOS的 21 例 smbZIP-CEBPA 病例在 ICC-2022 中被分類為 AML-CEBPA。

生存分析顯示，根據 WHO-HAEM5 分類為 AML-CEBPA 的病例總體比根據 WHO-HAEM4R 分類為 AML-biCEBPA 的病例表現出更好的總生存期 （OS）。其改變在于，在WHO-HAEM5 分類中AML-CEBPA分型除了AML-biCEBPA還納入了伴單等位基因bZIP-CEBPA突變的病例，而同時伴CEBPA和MR 基因突變的病例在WHO-HAEM5中被分類為AML-MR（這部分患者總體預后較差）。本病例組重分型后OS的對比也支持WHO-HAEM5中對AML-CEBPA和AML- MR重新定義的合理性。盡管ICC-2022僅包括框內bZIP-CEBPA突變，但ICC-2022中分類的AML-CEBPA的預后并不優(yōu)于WHO-HAEM5分類下的預后。這可能是因為根據 ICC 的分級原則，同時伴 MR 細胞遺傳學異常和 CEBPA 突變的病例被分類為 AML-CEBPA。

ICC-2022中將伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 與伴其他 KMT2A-r 的 AML 分別列為兩個AML亞型，而WHO-HAEM5 中將所有伴 KMT2A-r 的 AML歸類為一個分型。生存分析顯示，伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 的 OS 顯著好于伴其他 KMT2A-r 的 AML，這提示將伴KMT2A::MLLT3 的 AML單列為獨立的分型可能更為合理。

由于TP53突變常為患者帶來極差的預后，因此ICC-2022中將AML-TP53列為獨立的分型。在本組病例中，分類為 AML-TP53 的病例也表現為最差的OS。但預后分析也同時顯示，AML-TP53組病例的OS與同時伴TP53突變的其他AML分子分型的病例無顯著差異。TP53突變一方面對預后有顯著不利的影響，另一方面TP53可能與其他遺傳學變異同時出現，并且在疾病過程中可能會發(fā)生TP53突變的克隆演變，因此將 AML-TP53 列為獨立的AML分型的合理性仍有待商榷。

結論

WHO-HAEM5和ICC-2022這兩種新的血液腫瘤分類指南都更廣泛地考慮遺傳學指標，并顯著提高了 AML 分類的精確性。WHO-HAEM5 和 ICC-2022之間的差異，例如對伴 RUNX1 突變的 AML 的分類，以及將 AML-TP53 列為獨立分型的合理性，仍需進一步研究以進行更合理的定義。

專家點評：

自WHO的國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布第三版腫瘤分類標準時，開始與血液學領域的國際專家委員會（CAC）合作，于2001年發(fā)布了《WHO造血和淋巴組織腫瘤分類指南（第三版）》，開啟了用遺傳學和基因變異定義血液腫瘤分型的時代。后續(xù)該分類體系于2016年更新至WHO-HAEM4R并被廣泛應用。但在WHO更新第5版指南時，IARC和CAC未再合作，雙方于2022年分布發(fā)布了WHO-HAEM5和ICC-2022。

兩項指南最大的共同點是都進一步強調基于基因變異對血液腫瘤分型的重要性，并積極納入新的基因分型。CAC在發(fā)布 ICC-2022指南時，特地撰文強調在精準醫(yī)學時代基于分子機制對血液腫瘤分型是必然的發(fā)展趨勢。但兩項均由國際權威的機構和專家團體發(fā)布的國際指南的同時存在，也為臨床應用帶來了一些困惑。另一方面，兩項指南的差異之處也體現了當前血液病診療中需要重點關注但仍存爭議的問題。

本研究通過對1135真實世界的AML病例進行重分析，評估了兩項新版指南應用于AML診斷分型的效能。分析所呈現的結果對于將WHO-HAEM5和ICC-2022指南用于AML的分型診斷，以及深入理解兩項指南的差異，有重要的參考意義。相對于WHO-HAEM4R，兩項新指南對AML的精準分型都有顯著的改進，增加了根據基因變異對AML的診斷分型率，并且進一步改善了預后評估能力。在WHO-HAEM5和ICC-2022指南應用下，都已經有90%的AML可以根據基因異常進行分型診斷，進而為更精準的臨床治療指引方向。

第一作者

陳雪

博士，檢驗醫(yī)師，助理研究員

博士階段由北京大學第一醫(yī)院和陸道培醫(yī)院聯合培養(yǎng)，關于慢性粒細胞白血病和原發(fā)性噬血細胞綜合征的研究工作分別發(fā)表于Nature Medicine和Clinical Genetics。博士畢業(yè)后加入陸道培醫(yī)學團隊，從事血液病實驗診斷及相關研究工作，多項研究成果發(fā)表于Blood Cancer Journal, British Journal of Cancer，British Journal of Haematology，Cancer Gene Therapy等國際學術期刊。

通訊作者

劉紅星

北京陸道培血液病研究院執(zhí)行院長；陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學科主任

從事血液病實驗診斷及相關研究工作，以通訊/第一作者發(fā)表學術論文130余篇。

第七屆北京優(yōu)秀醫(yī)師；中國非公立醫(yī)療機構協會病理專委會常委兼血液病學組組長、中國醫(yī)藥衛(wèi)生文化協會實驗診斷與社會化服務專委會常委、中國抗癌協會腫瘤基因診斷專委會委員/臨床檢驗與伴隨診斷專委會委員/腫瘤疫苗專委會委員、北京非公立醫(yī)療機構協會檢驗專委會副主任委員、北京免疫學會理事、北京醫(yī)學檢驗學會理事等；《中華醫(yī)學雜志》通訊編委；《白血病?淋巴瘤》、《分子診斷與治療雜志》、International Journal of Medical Reviews 編委。