微小殘留腫瘤（MRD）監(jiān)測指導(dǎo)的個性化治療

治療后白血病血液病緩解（用形態(tài)學(xué)方法檢測不出，其它部位也無腫瘤浸潤），但用更敏感的技術(shù)仍可檢測到白血病血液病細(xì)胞，稱為微小殘留腫瘤（MRD）。檢測MRD的方法主要包括流式細(xì)胞分析技術(shù)（FCM）或基因定量或熒光標(biāo)記的原位雜交技術(shù)（FISH）。由于影響疾病預(yù)后的因素很多，很難完全檢查明確，而治療后白血病細(xì)胞下降的幅度和速度可以直接反應(yīng)白血病細(xì)胞對治療的敏感性，具有很大的預(yù)后價值。很多臨床試驗均證明治療后的MRD與預(yù)后明顯相關(guān)。國際柏林-法蘭克福-明斯特郎（I-BFM）協(xié)作組的研究顯示，兒童急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患者化療后第33、78天MRD陰性的患者（占43%的患者），其10年EFS達(dá)93%；15%患者的MRD≥0.1%，其10年EFS僅16%；43%患者的MRD介于以上兩組之間，10年EFS為74%。根據(jù)MRD監(jiān)測結(jié)果來調(diào)整治療方案可提高總體生存率。在St Jude XV對標(biāo)危初治兒童ALL的治療計劃中，對誘導(dǎo)化療第19天時MRD≥1%，第46天MRD≥0.01% 的患者，在化療獲得完全緩解（CR）后采用強(qiáng)化方案化療；對任何ALL患者在第46天MRD≥1%，或在維持治療中≥0.1%,采用allo-HSCT治療。

國際干擾素與格列衛(wèi)（IMT）治療慢性髓性白血病（CML）的隨機(jī)分組研究顯示，如果CML患者接受IMT治療12個月時BCR/ABL基因水平能夠降低3個對數(shù)（log）以上，其5年無疾病進(jìn)展率為100%。其它幾項研究也顯示，IMT治療1年內(nèi)獲得主要分子生物學(xué)緩解（MMR），是CML-CP期患者無疾病進(jìn)展的標(biāo)志。另一項研究顯示，IMT治療后用實時定量PCR方法檢測不出BCR-ABL基因者，無一例發(fā)生疾病進(jìn)展；而那些能夠查出BCR-ABL者，30%發(fā)生疾病進(jìn)展。但檢測不出白血病基因不等于完全清除白血病細(xì)胞，有一份研究顯示IMT治療后BCR-ABL達(dá)0%持續(xù)2年后停藥者，6/12例在6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。

我們的臨床觀察也顯示，MRD監(jiān)測對ALL、急性髓性白血?。ˋML）、CML都具有很好的預(yù)后價值，陽性結(jié)果比陰性結(jié)果的預(yù)后價值更高。即使是預(yù)后好的或預(yù)后中等的AL，在化療或造血干細(xì)胞移植（HSCT）后，如果MRD不能較快地降至安全水平以下或在轉(zhuǎn)陰后再次升高，幾乎都發(fā)生血液學(xué)復(fù)發(fā)，因此應(yīng)及時采取措施治療。不同類型的白血病，不同方法檢測的MRD，其安全水平不一樣。如用流式細(xì)胞技術(shù)檢查出急性淋巴細(xì)胞白血病，即使只有0.01%,均復(fù)發(fā)；而對AML，>95%復(fù)發(fā)。PML-RARA陽性的APL，如反復(fù)檢測出PML-RARA，即使僅有10^-4~-6，幾乎都復(fù)發(fā)，需要積極處理；而AML1-ETO基因，如持續(xù)<10-4，復(fù)發(fā)率較低，不需要太強(qiáng)烈的治療。

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